禁忌とされる人体錬成を行った代償として、兄エドワードは左足を、弟アルフォンスは全身の肉体を失った。錬金術師として天才的な才能を持っていたエドワードは、アルフォンスが消滅する直前、自分の右腕を代償にアルフォンスの魂をその場にあった古い甲冑に定着させる。理論上は完璧だったと思っていた人体錬成だったが、その代償はあまりに大きかったのだ。アルフォンスを失うことは免れたものの、肉体はなく巨大な甲冑に魂だけを定着させた姿のまま生きることを強いられることとなった。そして、二人は失ったものを取り戻すために旅に出た。二人で元の姿に戻るために。

　これが「鋼の錬金術師」の物語。エドワードは弟の体を元に戻すための情報を得やすくなるために、軍の管轄下となる「国家錬金術師」となり、伝説の「賢者の石」を探す旅を続けていた。
　『鋼の錬金術師3 神を継ぐ少女』で繰り広げられるオリジナルストーリーは、旅の途中に一通の手紙が届くところから始まる。それは、ロイ・マスタング大佐からの手紙。北方の主要都市ヴァルドラに、エドワードたちの探し物があるのだという。ロイが、ただ親切でエドワードに情報をくれるとは思えない。兄弟は怪しみながらも、ヴァルドラへと向かうことにする…。

　おなじみのキャラクタたちが登場するのはもちろん、荒川 弘氏によるゲームオリジナルキャラも登場し、ヴァルドラで起きた事件をきっかけに大きなドラマが紡ぎだされるのだ。（エドワードやアルフォンスたちおなじみのキャラについては、前作『鋼の錬金術師2　赤きエリクシルの悪魔』紹介記事を参照して欲しい）
　舞台となるヴァルドラは、エドワードたちが暮らすアメストリス国の最北端に位置する主要都市。商業、工業ともに盛んで景気も良い。軍事国家であるアメストリスは、そのせいで近隣各国との対立が絶えない。ヴァルドラの北にある大国ドラクマとアメストリスとは不可侵条約を結んでいるが、国境にある天険・ブリックス山のおかげでお互いに攻め込めないだけで、一触即発の状態であるというのが事実だ。そのことから、ヴァルドラはドラクマ牽制のために軍備が充実している。また、軍施設には特異な能力を持つ人間が配備され、いまだかつてない秘密兵器を極秘開発しているといううわさもある。
　ヴァルドラについて特筆するべきは、この街に残る伝説である“魔女の伝承”。果たしてこの伝説は、「賢者の石」とどのような関係があるのだろうか…。そしてこの街で起きる事件や陰謀とは…。